El corazón de cerdo editado genéticamente que se le dio a un paciente moribundo estaba infectado con un virus porcino

El corazón de cerdo trasplantado a un paciente estadounidense a principios de este año en una operación histórica contenía un virus porcino que pudo haber descarrilado el experimento y contribuido a su muerte dos meses después, dicen los especialistas en trasplantes.

David Bennett Sr. estuvo al borde de la muerte en enero cuando recibió un corazón de cerdo editado genéticamente en un trasplante pionero entre especies que ha sido aclamado como un éxito, y lo fue al principio.

Unos días después de que su corazón fuera reemplazado por uno de un cerdo, Bennett estaba sentado en la cama. Su nuevo corazón latía fantásticamente y funcionaba como una "estrella de rock", según su cirujano de trasplante, Bartley Griffith, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Maryland.

Pero unos 40 días después, Bennett, que tenía 57 años, empeoró. Después de dos meses estaba muerto. En un comunicado emitido por la universidad en marzo, un portavoz dijo que “no se identificó una causa obvia en el momento de su muerte” y que estaba pendiente un informe completo.

Ahora, MIT Technology Review se ha enterado de que el corazón de Bennett se vio afectado por el citomegalovirus porcino, una infección prevenible que está relacionada con efectos devastadores en los trasplantes.

La presencia del virus porcino y los esfuerzos desesperados por vencerlo fueron descritos por Griffith durante un seminario web transmitido en línea por la Sociedad Estadounidense de Trasplantes el 20 de abril. El tema ahora es un tema de amplia discusión entre los especialistas, quienes creen que la infección fue un contribuyente potencial a la muerte de Bennett y una posible razón por la cual el corazón no duró más.

“Estamos comenzando a saber por qué falleció”, dijo Griffith, quien cree que el virus “tal vez fue el actor, o podría ser el actor, lo que provocó todo esto”.

El intercambio de corazones en Maryland fue una prueba importante de xenotrasplante, el proceso de mover tejidos entre especies. Pero debido a que se supone que los cerdos especiales criados para proporcionar órganos están libres de virus, ahora parece que el experimento se vio comprometido por un error no forzado. La empresa de biotecnología que crió y diseñó a los cerdos, Revivicor, se negó a comentar y no ha hecho ninguna declaración pública sobre el virus.

—Fue sorprendente. Se supone que ese cerdo está limpio de todos los patógenos porcinos, y esto es importante”, dice Mike Curtis, director ejecutivo de eGenesis, una empresa competidora que también cría cerdos para trasplantes de órganos. —Sin el virus, ¿habrÃa vivido el señor Bennett? No lo sabemos, pero la infección no ayudó. Probablemente contribuyó al fracaso.

cerdo de 10 genes

La detección del virus del cerdo en el corazón de Bennett no es necesariamente una mala noticia para los xenotrasplantes. Si un virus porcino jugó un papel, podría significar que un xenotrasplante de corazón libre de virus podría durar mucho más. Algunos cirujanos creen que los últimos órganos modificados genéticamente podrían, en teoría, seguir funcionando durante años, y los procedimientos más rigurosos deberían poder detectar el virus.

“Si se trata de una infección, es probable que podamos prevenirla en el futuro”, dijo Griffith durante su presentación .

El mayor obstáculo para los trasplantes de órganos animales es el sistema inmunitario humano, que ataca ferozmente a las células extrañas en un proceso llamado rechazo. Para evitar el rechazo, las empresas han estado diseñando cerdos, eliminando algunos genes y agregando otros, para darle a su tejido un perfil sigiloso que los oculte del ataque inmunológico.

La versión utilizada en Maryland provino de un cerdo con 10 modificaciones genéticas desarrolladas por Revivicor, una subsidiaria de United Therapeutics.

Luego de pruebas prometedoras de tales órganos de cerdo en babuinos, tres equipos de trasplante de EE. UU. lanzaron los primeros estudios en humanos a partir de fines de 2021. Cirujanos de la Universidad de Nueva York y la Universidad de Alabama colocaron riñones de cerdo a personas con muerte cerebral, pero la Universidad de Maryland decidió un paso más allá cuando Griffith cosió un corazón de cerdo en el pecho de Bennett a principios de enero.

La transferencia de virus porcinos a humanos ha sido una preocupación: algunos temen que el xenotrasplante pueda desencadenar una pandemia si un virus se adaptara dentro del cuerpo de un paciente y luego se propagara a médicos y enfermeras. La preocupación podría ser lo suficientemente grave como para requerir un seguimiento de por vida de los pacientes.

Sin embargo, no se cree que el tipo específico de virus que se encuentra en el corazón del donante de Bennett sea capaz de infectar células humanas, dice Jay Fishman, especialista en infecciones de trasplantes en el Hospital General de Massachusetts. Fishman cree que "no existe un riesgo real para los humanos" de que se propague aún más.

En cambio, el problema es que el citomegalovirus porcino está relacionado con reacciones que pueden dañar el órgano y al paciente, con resultados catastróficos. Hace dos años, por ejemplo, investigadores alemanes informaron que los corazones de cerdo trasplantados a mandriles duraban solo un par de semanas si el virus estaba presente, mientras que los órganos libres de la infección podían sobrevivir más de medio año.

Esos investigadores dijeron que encontraron niveles de virus "sorprendentemente altos" en corazones de cerdo extraídos de babuinos. Piensan que el virus podría volverse loco no solo porque el sistema inmunológico de los babuinos fue suprimido con medicamentos, sino también porque el sistema inmunológico de los cerdos ya no estaba allí para mantener el virus bajo control. "Parece muy probable que ocurra lo mismo en los humanos", advirtieron en ese momento.

DR. BARTLEY GRIFFITH Y DAVID BENNETT ENERO DE 2022
El receptor de corazón de cerdo David Bennett Sr. con su médico de trasplantes, Bartley Griffith de la Universidad de Maryland.
ESCUELA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE MARYLAND

Joachim Denner del Instituto de Virología de la Universidad Libre de Berlín, quien dirigió ese estudio, dice que la solución al problema son pruebas más precisas. El equipo de EE. UU. parece haber examinado el hocico del cerdo para detectar el virus, pero a menudo se esconde más profundamente en los tejidos.

“Es un virus latente y difícil de detectar”, dice Denner. “Pero si pruebas mejor al animal, no sucederá. El virus se puede detectar y eliminar fácilmente de las poblaciones de cerdos, pero desafortunadamente no usaron un buen ensayo y no detectaron el virus, y esta fue la razón. El cerdo donante estaba infectado y el virus fue transmitido por el trasplante”.

Denner dice que todavía piensa que el experimento fue un "gran éxito". Por ejemplo, el primer trasplante de corazón de humano a humano, en 1967, duró solo 18 días y, dos años después, uno en Alemania duró solo 27 horas.

Denner dice que la muerte de Bennett no puede atribuirse únicamente al virus. “Este paciente estaba muy, muy, muy enfermo. No lo olvides —dice. “Tal vez el virus contribuyó, pero no fue la única razón”.

¿ Causa de la muerte ?

La causa de la muerte de Bennett es importante, porque si su corazón fallara como resultado de un rechazo inmunitario, es posible que los investigadores deban volver a la mesa de dibujo. En cambio, ahora se espera que compañías como United Therapeutics y eGenesis, o los académicos que trabajan con ellos, inicien ensayos clínicos de sus órganos de cerdo dentro de uno o dos años.

A Bennett se le ofreció un corazón de cerdo después de que Griffith solicitara a la Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. un permiso especial para probar un órgano animal en un trasplante único. Fue considerado un buen candidato para el audaz intento porque estaba a punto de morir por insuficiencia cardíaca y no era elegible para un trasplante de corazón humano escaso debido a un historial de desacato al consejo médico.

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El 31 de diciembre de 2021, la FDA le envió un correo electrónico a Griffith diciéndole que podía proceder a tratar a Bennett por “insuficiencia cardíaca irreversible” si el paciente y los monitores de ética estaban de acuerdo.

La condición de Bennett permaneció frágil todo el tiempo. Aun así, después de la operación, su nuevo corazón de cerdo latía con fuerza y se veía "súper normal", según Griffith. Incluso una biopsia tomada el día 34 no mostró signos del temido ataque inmunológico.

“Fue bastante sorprendente. Vas a hablar con este señor y tiene corazón de cerdo. Literalmente, tiene un corazón de cerdo”, dijo Griffith. El resultado fue casi milagroso, pero Griffith reconoció que el equipo médico estaba angustiado por saber si estaban haciendo lo correcto.

De alguna manera, dice, eran como un "grupo ciego de ardillas" que se apresuraban a manejar la condición sin precedentes de Bennett a medida que pasaban los días.

Para controlar la salud del corazón del cerdo, dijo Griffith, el equipo revisaba constantemente a su paciente con una serie de análisis de sangre de última generación. Usaron un secuenciador de ADN para escanear su sangre en busca de fragmentos flotantes de genes de cerdo; cualquier aumento sería una señal de que las células del corazón se estaban muriendo. Otra prueba novedosa, desarrollada por una empresa llamada Karius, analizó la sangre de Bennett en busca de rastros de cientos de bacterias y virus.

Fue esa prueba, realizada en una extracción de sangre de Bennett 20 días después de su cirugía, la que primero arrojó "un pequeño destello" que indicaba la presencia de citomegalovirus porcino, según Griffith. Pero los niveles eran tan bajos que el equipo pensó que el resultado podría ser un error, dijo Griffith, especialmente porque supuestamente se garantizaba que los cerdos estaban libres del germen.

Los médicos se enfrentaron a otro problema: el análisis de sangre especial tardaba unos 10 días en realizarse. Por lo tanto, aún no podían saber que dentro del nuevo corazón de Bennett, el virus del cerdo estaba comenzando a multiplicarse rápidamente y desencadenando lo que Griffith ahora cree que fue una posible "explosión de citoquinas", una tormenta de moléculas del sistema inmunológico. .

Incluso sin pruebas actualizadas, se hizo evidente un problema grave alrededor del día 43 del experimento. Ese día, Bennett se despertó tibio al tacto y respirando con dificultad. “Se veÃa realmente funky. Algo le pasó. Parecía infectado”, dijo Griffith. "Perdió la atención y no quiso hablar con nosotros".

Entonces, los médicos se enfrentaron a un problema común en la medicina de trasplantes: cómo combatir las infecciones y al mismo tiempo mantener bajo control el sistema inmunitario del paciente. Y también estaban en desventaja por lo que no sabían. No solo seguían adivinando el verdadero alcance de la infección, sino que nadie había tratado nunca a un ser humano por este virus porcino en particular, según el relato de Griffith.

Terminaron dándole a Bennett un medicamento de último recurso llamado cidofovir, que a veces se usa en pacientes con sida. Y dado que su sistema inmunitario era tan débil, también le administraron inmunoglobulina intravenosa, anticuerpos extraídos de donantes de sangre.

Bennett se veía mejor 24 horas más tarde y estaba sentado en una silla, "así que todos estábamos un poco relajados, esquivamos ese bache", dice Griffith. Pero el alivio no duró mucho. Una semana después, Bennett volvió a tener un aspecto terrible y su corazón empezó a fallar.

Ahora Griffith se pregunta si Bennett fue afectado por el mismo síndrome visto anteriormente en babuinos que recibieron corazones de cerdo infectados. De alguna manera, el virus desencadena una respuesta inflamatoria más amplia, que provoca hinchazón y otros efectos.

Fishman, de Mass General, dice por lo que ha oído sobre el caso de Bennett, "parece que el síndrome fue impulsado por [el virus]".

Aún así, es demasiado pronto para decir con certeza por qué murió Bennett y los investigadores aún están analizando pistas complejas y contradictorias. A los médicos también les preocupa haber cometido un error al darle anticuerpos humanos, algo que hicieron dos veces. Pruebas posteriores mostraron que esos productos sanguíneos contenían algunos anticuerpos anti-cerdo y podrían haber dañado el órgano también.

Aun así, Griffith dijo que una biopsia del corazón de cerdo de Bennett al final del experimento no mostró signos reveladores de que su sistema inmunológico lo hubiera rechazado, que había sido el mayor temor todo el tiempo, y lo que el especial editado genéticamente los cerdos fueron diseñados para evitar en primer lugar.

En cambio, el patrón de daño, que fue inusualmente "suave", según Griffith, fue similar al observado en los babuinos alemanes. Durante su presentación, Griffith pintó una imagen de cómo el síndrome viral podría haber causado que el corazón fallara, comenzando con ese "parpadeo" inesperado en el resultado de una prueba, llegando a una infección más grande y luego liberando una cascada dañina de inflamación.

“Personalmente, sospecho que desarrolló una fuga capilar en respuesta a su explosión inflamatoria, y eso llenó su corazón de edema, el edema se convirtió en tejido fibrótico y sufrió una insuficiencia cardíaca diastólica grave e irreversible”, dijo Griffith.

Los investigadores involucrados han dicho que el procedimiento valió la pena debido a los "conocimientos invaluables" que obtuvieron. En un comunicado emitido por la universidad en marzo, el hijo de Bennett compartió sentimientos similares. “También esperamos que lo que se aprendió de su cirugía beneficie a futuros pacientes y, con suerte, algún día, termine con la escasez de órganos que cuesta tantas vidas cada año”, dijo.

Sin embargo, la presencia del virus, cuyos riesgos ya estaban bien documentados, ahora podría influir en las preguntas de algunas personas sobre si el experimento debería haber tenido lugar. "Es una gran bandera roja", dice Arthur Caplan, bioético de la Universidad de Nueva York. Si los médicos no pueden prevenir o controlar la infección, "entonces tales experimentos son difíciles de justificar". Caplan dice que le preocupa si el procedimiento arriesgado fue apropiado, ya que Bennett se aferraba a la vida y su capacidad para dar su consentimiento o terminar su vida. La participación no está clara.

Los médicos de Bennett lo han llamado un voluntario audaz que mostró mucha lucha. “Estas pérdidas son duras”, dijo Griffith durante el seminario web. —Era un paciente. No fue un experimento para nosotros. Todo lo que quería hacer era vivir. De hecho, era un tipo muy divertido. En el camino para recibir su trasplante de corazón de cerdo, me miró y me dijo directamente: '¿Estás seguro de que no puedo obtener un corazón humano?'".